肢端肥大症(acromegaly)是脑下垂体因增生或肿瘤而引起生长激素分泌过多引起的皮肤及骨骼异常增生性疾病。

症状表现与临床诊断

肢端肥大症病程较长，起病比较隐蔽，许多患者最初的表现是乏力，多汗，头痛，面容粗糙，手脚变大，皮肤增厚和其他一些外形外貌上的改变，通常不大会引起注意。从出现这些症状到获得诊断的平均时间可长达6～7年患者常常因发生了腕管综合征或视野缺损时方才考虑到生长激素分泌过多或垂体占位病变并获得诊断随着影像学技术的发展垂体肿瘤的发现率有所上升患者常常因头痛车祸等意外或其他与垂体肿瘤毫不相干的疾病在作头颅影像学检查时意外发现垂体瘤国外文献也把这样发现的垂体瘤称为“意外瘤(Incidentalomas)”对肢端肥大症而言早期诊断可以大大提高疗效因此对肢端肥大症的初发症状保持高度警惕是非常重要的肢端肥大症可以累及各个年龄的患者其中20～50岁是肢端肥大症的最常发生的时期如果生长激素的过度分泌开始于儿童期到确诊时常表现为巨大垂体瘤而且这些患儿一般并发促性腺激素的不足导致青春期延迟过度的生长激素分泌和促性腺激素低下引起的性腺功能减退最终可导致巨人症

生长激素是具有多种生理功能的激素生长激素分泌过量和IGF-Ⅰ升高可对体内几乎所有的器官产生影响但生长激素在青少年和成年人的作用又有所不同不同年龄患者出现的临床症状也不同在成年人由于身体各部分骨骼(特别是长骨)的骨骺均已闭合发生肢端肥大症时身高不再长高而在青春期或青春期前发病的患者骨骺尚未闭合主要表现为身高迅速长高常常明显高于同龄人

一、肢端肥大症(成年人)

(1)外貌改变：端肥大症患者具有典型的面容全身皮肤粗厚颜面部尤明显头皮可形成皱褶皮脂腺肥大分泌增加使患者皮肤变得油腻汗腺也肥大出汗增多颅骨变形头颅变长下颌骨突出下门齿常位于上门齿之前咬合错位牙齿间隙增大前额和乳突突出额前皮肤及眼睑增厚头皮松垂大鼻子嘴唇肥厚另外舌体肥大声带也增厚增长发音粗沉伴咽喉部组织增生可能使患者呼吸不通畅引起打鼾睡眠时呼吸暂停睡眠质量下降造成白天容易瞌睡这些症状随病变时间延长而逐渐加重患者手脚变大有些患者就是因感到原穿的鞋子嫌小才就诊发现为本病(见图1)部分患者可因软组织增生压迫正中神经导致腕管综合征表现为正中神经在腕管内受压时出现正中神经分布区域感觉障碍手指水肿皮肤紧张发亮及鱼际收缩等症状有些女性患者可出现多毛腋下及颈部可出现黑棘皮症

(2)骨关节系统：成年患者因骨骺生长板已经闭合骨骼生长的位置及方向与儿童不一样主要表现为皮质骨增厚骨骼过度增生是肢端肥大症的主要特征：患者颅骨增大表面高低不平额骨增生肥厚额窦增大眉弓突出颧骨外突枕骨结节明显下颌也增大向前下方突出手指脚趾末端呈蕈状改变后者在X线片上具有特征性椎体增宽增厚颈腰椎间盘也增厚胸椎间盘前端变薄造成患者驼背样体型椎间韧带常肥大松弛增大的椎间盘可压迫神经致腰背痛随着肢端肥大症病情的加重骨骼异常增生会不断加重软骨和骨赘样增生导致骨关节病和骨关节炎关节病变是肢端肥大症突出表现之一大多数肢端肥大症患者的关节病变属退行性病变其形成的机制可能是过量的生长激素不仅使循环中IGF-I水平增加而且使关节局部IGF-I产生增多使关节软骨细胞增生活跃合成和分泌功能旺盛最终导致基质合成过多于是关节面变厚关节腔变宽最终关节变形生长激素同时刺激关节周围的组织增生导致关节韧带增厚松弛滑膜肥大使关节软骨磨损加重久之关节表面可出现裂隙在此基础上可形成新生纤维软骨后者可出现骨化从而导致骨赘形成严重病例裂隙可深至软骨下骨不断增宽以致在关节软骨表面产生溃疡病程久者关节软骨增厚关节腔可较正常增大2～3倍膝关节最易受累其次为髋关节肩关节骨关节的变形有时甚至需要手术或关节置换肋骨的改变可造成胸廓运动受限易诱发肺部疾患

(3)心血管系统：血管疾病是肢端肥大症致死的主要原因之一在肢端肥大症患者心脏明显肥大在比例上可超过其他内脏增大的程度长期的肢端肥大症可导致心肌肥厚和心脏扩大80%的患者可有左室肌的肥厚心肌肥厚与生长激素或IGF-Ⅰ浓度并没有很好的相关性同时伴有心脏功能下降舒张期功能下降较收缩期功能下降更多见右室功能改变也有报道心肌的增生是可逆的当生长激素水平得到控制而下降时心肌肥厚也可逐渐消退其中一部分左室肥大的患者中并无高血压冠状动脉造影也未显示有冠心病这些患者经治疗使生长激素下降后左室病变可迅速改善;另一些患者在生长激素降至正常后左室病变仍无明显好转提示这些患者左室病变可能继发于高血压冠心病肢端肥大症患者心电图常示电轴左偏束支传导阻滞心律失常病理研究发现心肌间质的纤维化与淋巴单核细胞浸润也很常见因此有研究者提出可能存在一种由生长激素直接作用于心脏引起的病变称为“肢端肥大症性心肌病”这些改变在生长激素水平下降后至少可以得到部分恢复

肢端肥大症患者的血压也可有轻度的上升这可能因为生长激素具有抗利钠作用并可激活肾素血管紧张素系统导致了循环总容量的增加据Nabarro 1987年统计高血压的发病率在肢端肥大症患者中占30%～40%

(4)呼吸系统：呼吸系统疾病也是导致肢端肥大症患者死亡的重要原因之一死于呼吸系统疾病者可比常人高2～3倍大约与上呼吸道结构改变导致功能异常有关如黏膜增厚增粗口咽部及声带间孔狭窄气道不畅以致容易引起上呼吸道阻塞另外与脊柱的后侧突以及腰肋部的关节病变有一定的关系肢端肥大症患者支气管黏膜增生增厚肺泡增大气道变狭肺弹性下降肺活量降低进一步造成肺的顺应性下降肋骨变长变粗胸部前倾使胸廓活动受限肺静脉压增高肺功能不全也可能是一个重要因素舌体增大和咽喉部淋巴组织增生使得上呼吸道气流不畅特别容易造成夜间的缺氧另外过量生长激素和IGF-Ⅰ对骨骼系统的影响常可发生骨关节病变肋骨受累可能导致胸廓运动受限呼吸功能减退容易诱发并加重呼吸系统疾病

(5)对能量代谢的影响：生长激素对能量代谢影响广泛既影响生长又能影响糖蛋白质脂肪的代谢就蛋白质而言主要是促进其合成对脂肪主要是促进外周脂肪分解并动员至肝脏进行氧化以致体脂减少血脂成份改变HDL减少LDL和胆固醇增加这些都促使动脉粥样硬化的形成脂肪酸被动员至肝脏经过降解最后形成酮体在大量生长激素的作用下由于肝脏产生的酮体超过了外周组织利用酮体的能力因而总的来说机体有酮体积聚的趋势但在胰岛素存在的情况下酮体积聚现象不会出现生长激素对糖代谢影响的早期有类胰岛素样作用发生使血糖下降而在生长激素长期作用下可诱发不同程度的胰岛素抵抗周围组织对糖的利用减少最终发生糖耐量降低甚至发生糖尿病这就是肢端肥大症患者容易发生糖耐量减退的原因在肢端肥大症患者血糖尚处于正常糖耐量阶段时胰岛素依赖组织的胰岛素受体亲和力发生代偿性增高故此时对胰岛素的抵抗相对较轻;但在发生糖尿病之后依赖胰岛素的外周组织细胞表面的胰岛素受体数量减少而且还会进一步出现受体和受体后的缺陷同时生长激素还诱致糖原异生和糖原分解增加这些都是导致糖尿病产生的重要原因一般说来生长激素瘤并发的糖尿病的病情大多不十分严重糖尿病慢性并发症一般也较少见

另外在生长激素的作用下机体对钠钾钙磷硫等重要元素的摄取增强生长激素的潴磷是直接通过增加肾小管对磷的重吸收达到的而不是通过甲状旁腺激素的作用钾与磷在组织中的分布相似间质组织中钾或磷与氮的比例高于肌肉组织钾的潴留表示新的组织的生长生长激素也使氯和钠潴留这样也相应的使水分得到了潴留从而使组织外液容量增加这为高血压的形成提供了条件

(6)胃肠道系统：肢端肥大症可使得内脏普遍性肥大机制不明肢端肥大症患者胃肠道息肉和癌症发生率增加可能与生长激素及IGF-Ⅰ使细胞增殖有关有人报道用结肠镜观察到能证实的腺瘤性息肉在本病患者可达30%也有报道认为肢端肥大症患者结肠癌或息肉癌变的危险性可比一般人群增加4～5倍包括结肠胃食道和黑素瘤(Melanoma)在内的恶性肿瘤的发生率可达10%左右对有皮赘的患者要高度警惕结肠息肉产生的可能有多个皮赘的患者更应被重视因此年龄超过50岁的男性患者如病程在10年以上同时有多个皮赘者更要警惕结肠息肉或腺癌发生的可能体外实验发现生长激素可刺激c-myc原癌基因的表达和肿瘤的生长IGF-Ⅰ可刺激细胞的增殖有人报道人体的某些肿瘤存在IGF-Ⅰ的受体并且能够表达IGF-Ⅰ另外生长激素还能促进入体细胞的有丝分裂都可能与肢端肥大症患者发生肿瘤的危险性增加有关在对肢端肥大症患者采用奥曲肽治疗期间有研究者观察到胆石症胃炎发病率上升另外对维生素B12吸收不良的患者也有增加但Anderson等在1992年进一步研究后发现未经治疗的肢端肥大症患者的胃炎发病率似乎并不增加Catnach等在1993年报道肢端肥大症患者胆囊排空功能减退但胆石症的发病率则与一般人群无多大差别

(7)泌尿生殖系统：生长激素分泌过量可引起肾脏肥大肾小球和肾小管的体积均增大随后是肾脏高滤过并伴有肾小球入球血管的舒张随着生长激素刺激肾小管对磷酸重吸收的增加约半数患者可能会有轻度高磷酸盐血症出现生长激素可刺激1a-羟化酶的活性使血125-二羟维生素D3水平升高肠道钙吸收增加但患者一般无高钙血症其原因是泌尿系统对钙的排出增加尿排钙增多以致容易发生尿路结石女性性腺功能减退者容易导致骨质疏松尿白蛋白的排泄率可有轻度的上升但很少有患者发生持续性的微量蛋白尿生长激素过量分泌得到纠正后高滤过和白蛋白排泄率增高的表现可得到恢复男女两性的外生殖器官都增大男性睾酮分泌增加以致在疾病早期性欲可增强随着病程的延长性欲逐渐减退生精减少生殖能力下降;女性性欲也减退月经紊乱闭经不孕溢乳男女两性性功能减退发生率分别为46%和70%总之肢端肥大症患者性功能减退的原因一方面可能与部分患者伴有高催乳素血症有关另一方面也可能是由于垂体肿瘤压迫了正常腺垂体的促性腺激素分泌细胞

(8)皮肤：肢端肥大症患者软组织增殖肥大透明质酸使组织内的水分增加导致皮肤增厚粗糙由于在皮肤毛囊汗腺等组织中均存在生长激素受体肢端肥大症患者可有毛囊增多毛发变粗出汗增加皮肤油腻痤疮并可经常发生小的纤维瘤面部和颅骨上出现皱纹有研究者认为1个肢端肥大症患者如果有多个皮肤赘生物出现则提示结肠息肉和结肠癌的危险性也会相应增加Kolawale等报道了肢端肥大症患者的头皮松垂(Cutis verticis gyrataCVG)在CT中的表现及发生率发现在其研究的17例被调查患者中CVG共出现5例这些患者的头皮明显增厚卷曲呈脑回样或齿轮样改变CVG与患者的年龄性别病程激素水平均无关Kolawale建议在CT检查中若发现CVG表现应考虑有垂体生长激素腺瘤的可能

(9)外周神经和神经肌肉组织：在生长激素缺乏的患者如果给予外源性生物合成的生长激素替代治疗的话其肌肉组织和肌力均可增加但生长激素水平过高并不能使正常的肌力进一步增加反而表现出明显的肌无力和感觉异常其原因可能是肢端肥大症造成的肌病所引起或是外周神经功能紊乱所致肌电图和肌肉活检都能说明有肌病和肌萎缩的存在但肌酸激酶浓度可正常生长激素分泌过量可引起神经组织内部或外部的变厚并导致神经节的损伤包括脱髓鞘或肥大影响了雪旺氏细胞系统的功能最终导致肌肉萎缩或其他外周神经病变等后遗症另外约30%的患者由于生长激素分泌过量还可能使软组织肿胀压迫正中神经引起腕管综合征

(10)中枢神经系统：肢端肥大症对大脑的影响目前所知不多有证据表明在正常个体生长激素与中枢神经系统的功能存在一定的内在关系夜间的生长激素分泌与睡眠开始及慢波睡眠(Slow-wave sleepSWS)有联系另外生长激素释放激素也可能会诱发慢波睡眠然而在肢端肥大症患者其病因究竟是下丘脑生长激素释放激素水平升高并进一步导致生长激素过量分泌还是垂体分泌生长激素水平上升同时反馈性地使生长激素释放激素水平下降目前还不清楚已经发现肢端肥大症患者白天睡眠增加快动眼相睡眠(Rapid-eye-movement sleepREM)和慢波睡眠时间缩短这些表现与睡眠时呼吸暂停的发生无关而且在患者得到良好治疗时症状可以消失提示这些改变很可能来源于中枢神经系统的变化

还有些研究提示在肢端肥大症患者其大脑与垂体之间的联系发生混乱这些研究成果包括生长激素对TRH,LHRH葡萄糖甘丙肽(Galanin)等刺激表现出反常反应这些异常反应的确切机制尚未被阐明可能是由于下丘脑功能紊乱后影响到垂体使垂体分泌生长激素异常所致但也可能是腺瘤细胞上存在特殊的受体

肢端肥大症对中枢神经系统的另一个重要的影响是引起精神行为和情绪的改变表现为忧郁淡漠主动性降低等但几乎所有情绪紊乱症状的出现均晚于躯体形态改变和由患病引起的社会心理的异常在动物实验(包括人类之外的灵长类动物)中发现边缘系统是生长激素调节系统中1个重要因素对边缘系统不同部位作电刺激可以改变生长激素的分泌而且在边缘系统的各个部分均存在生长激素受体但是边缘系统和肢端肥大症发病的关系如何还有待于进一步研究

(11)内分泌器官：几乎所有的内分泌器官在生长激素分泌过量时都会受到影响通常表现为内分泌腺体增大只有少数患者表现出激素分泌增加和功能亢进表现如游离甲状腺素升高吸碘增高但单纯性甲状腺肿比较常见而这些患者的TSH水平或甲状腺功能通常都正常甲状腺增大或有腺瘤形成可能是由肢端肥大症患者IGF-Ⅰ水平升高所致肢端肥大症患者的基础代谢率可有轻度的上升这可能与生长激素的直接作用有关甲状旁腺也常常是增大的但PTH水平一般在正常范围内胰腺的胰岛也可增大患者可出现高胰岛素血症但这一般不是β细胞增生的结果而是外周组织胰岛素抵抗的一种代偿性反应大的垂体肿瘤可使腺垂体功能受到损害导致外周靶器官继发性的功能不足另外患者还可出现月经紊乱性欲减退和阳痿肢端肥大症患者肾上腺皮质常有增大而髓质一般正常增大的皮质内有时可含有腺瘤但出现典型皮质醇增多者则罕见继发性甲状腺功能减退则更罕见患者还可有溢乳症状其原因可能是伴随出现的催乳素分泌过多和(或)高浓度生长激素的生乳作用

(12)免疫系统：越来越多的证据表明生长激素和IGF-Ⅰ是神经内分泌-免疫系统轴中的1个成员生长激素可作用于淋巴细胞刺激其增殖和产生一系列特殊的功能其中部分功能就是由局部产生IGF-Ⅰ来介导的而淋巴细胞也具有合成和分泌生长激素的功能后者可能起了旁分泌的作用生长激素和IGF-Ⅰ均可以刺激原红细胞增殖和红细胞生成相反免疫系统也可以作用于大脑和(或)腺垂体影响生长激素的分泌因此生长激素和IGF-Ⅰ可能分别通过全身性内分泌性或局部的旁分泌方式来对免疫系统进行调节对生长激素缺乏的动物和人的研究均支持这些发现但在肢端肥大症患者这种神经内分泌-免疫系统的联系的生理意义及其发生紊乱的可能机制尚未被阐明

(13)占位表现：肢端肥大症起病比较隐蔽病程长确诊时垂体生长激素腺瘤的体积一般较大有些患者除肢端肥大症的典型表现外如肿瘤压迫正常垂体组织就可能出现其他腺垂体功能减退的症状特别是性腺最易受累在青少年患者可有青春期不发育成人患者女性可有闭经男性可出现阳痿性功能减退等症状甲状腺和肾上腺皮质功能减退较少见在肿瘤早期头痛症状可较早出现头痛为常见症状之一但其严重程度并不一定与肿瘤的大小成比例如鞍内肿瘤向上生长时由于鞍膈的膨隆可引起头痛肿瘤侵犯至鞍旁甚至鞍外时脑膜和血管膜受压时也可出现头痛以后随着肿瘤体积的进一步增大如向前上方发展时压迫到视交叉患者可表现为视力减退甚至失明视野缺损较多见的是颞侧偏盲可累及单侧或双侧如肿瘤向鞍旁发展可产生海绵窦综合征如肿瘤影响到海绵窦外侧则可使第ⅢⅣⅥ对脑神经受损临床上可有复视斜视睑下垂等症状少数患者肿瘤向下生长可出现脑脊液鼻漏甚至发生脑膜炎肿瘤向上压迫下丘脑时可出现一系列下丘脑症群如肥胖嗜睡厌食或贪食以及原因不明的低热等也可有性早熟智力减退尿崩症等

二、巨人症 青春期开始前发病的垂体生长激素腺瘤患者由于此时长骨骨骺尚未闭合在生长激素过度分泌的作用下骨骺生长板闭合延迟身高迅速增长使患者变得高大魁梧肌肉发达臂力过人导致巨人症因此在儿童如果生长速度突然加快性器官发育提前性欲强于正常人而又无法用青春期开始来解释的应该怀疑到本病这些患儿在得到确诊前常可发现其身高显著超过同龄的其他儿童躯干和内脏生长过速是巨人症的主要特征曾有1例巨人症的报道1个7岁男孩的身高已达到168 cm一般巨人症患者最终身高可达到2～2.5 m部分患者身体各部分生长可保持正常比例但大多数患者由于生长主要从长骨骨骺开始所以肢体特别长下半身较上半身为长巨人症到晚期常常伴有继发性的性腺功能减退其原因可能是巨大的垂体瘤压迫垂体促性腺细胞而造成的促性腺激素分泌不足因此这些青少年患者可在正常的青春期年龄之后仍继续长高直到30岁左右手指细长类似无睾丸者如果不尽早摘除其生长激素腺瘤将逐步在巨人症基础上进一步出现肢端肥大症的临床表现在少数患者可能出现性早熟和体重增加

1.临床特征

(1)特殊面容和体态：如眶上嵴颧骨及下颌骨增大突出牙缝增宽咬合错位胸骨突出胸腔前后径增大骨盆增宽四肢长骨变粗手脚掌骨变宽厚大皮肤变厚变粗额部皱褶变深眼睑肥厚鼻大而宽厚唇厚舌肥声音低沉等

(2)内分泌代谢紊乱：女性月经失调闭经男性乳房发育溢乳性功能减退可伴有糖尿病或糖耐量异常少数患者可合并甲状腺功能亢进和l型糖尿病

(3)脏器肥大：常伴有高血压心脏肥大左心室功能不全冠状动脉硬化等晚期可出现心力衰竭

(4)肿瘤压迫症状

2.检查

(1)GH测定：正常人一般低于5ng/ml若大于5ng/ml葡萄糖抑制试验中最低值大于5ng/ml有诊断价值但仅测1次血GH值不能诊断或排除本病应连续测定(GH谱)或结合抑制和兴奋测验才能准确判断GH的分泌功能状态

(2)TRH兴奋试验：可见GH明显升高;峰值与基础值之差大于1Oug/ml

(3)类胰岛素样生长因子-l测定：明显高于正常

(4)腺垂体及靶腺其他激素测定：早期促肾上腺皮质激素(ACTH)促甲状腺激素(TSH)PRL基本正常或升高卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)降低

(5)钙、磷代谢：血钙大多正常血磷往往增高并可作为本病活动的一个指标

(6)糖尿病的有关检查

(7)头颅CT或磁共振检查：可发现肿瘤X线检查常可有骨板增厚骨质增生等表现

治疗

治疗原则： 1.手术2.放疗3.药物

疗效评价：

1.治愈：（１）症状消失，视力、视野稳定或好转，骨及软组织增长停止；（２）因ＧＨ升高所致葡萄糖耐量减低恢复正常；（３）血清ＧＨ水平正常，ＴＲＨ、Ｌ－ＤＯＰＡ试验正常。

2.好转：（１）症状好转，视力、视野稳定，骨及软组织增长变缓；（２）因ＧＨ升高所致葡萄糖耐量减低有所改善。（３）血清ＧＨ水平接近正常，ＴＲＨ、Ｌ－ＤＯＰＡ试验可阳性。

3.未愈：症状体征无改善，血清ＧＨ水平高。治疗１、溴隐亭：从极小剂量１．２５ｍｇ开始，每日１次，３日后可隔３～７日增加１．２５～２．５ｍｇ，逐渐增至所需量．一般每日１５ｍｇ以上，分２～３次口服。有效剂量可达每日４０ｍｇ。２、安宫黄体酮：每日４０ｍｇ，口服或肌注。３、雌二醇、甲地孕酮、氯丙嗪也有一定作用。

４、能手术或术后复发者可行深度Ｘ线外照射或重粒子轰击，也可鞍内植稿位素１９８Ａｕ、９０Ｙ等。

５、有蝶鞍区压迫症状者可考虑经额或经蝶手术。

摘至爱医生网